Vào cuối năm 357, Mục Đế kết hôn với Hà Pháp Nghê và phong làm Hoàng hậu.

Năm 358, Tư Mã Dục đề nghị được từ bỏ tất cả quyền hạn của mình song Mục Đế đã từ chối. Cuối năm đó, một chiến dịch Bắc chinh của tướng Tuân Tiện (荀羨) nhằm chiếm lại bán đảo Sơn Đông đã thất bại.

Năm 359, Tiền Yên gây sức ép lên vùng đất của Tấn ở phía nam Hoàng Hà, các tướng Tạ Vạn (謝萬), Gia Cát Du (諸葛攸), và Si Đàm (郗曇) đã dẫn quân lên phía bắc đánh Tiền Yên, song quân Tấn bị sụp đổ sau khi Tạ Vạn nhận định sai rằng quân Tiền Yên ở gần và ra lệnh rút lui. Không có cứu viện, các vùng đất của Tấn ở phía nam Hoàng Hà bắt đầu rơi vào tay Tiền Yên.

Năm 361, Mục Đế qua đời trong khi chưa có con trai. Trử Thái hậu do đó đã ra lệnh người anh họ của hoàng đế, Lang Da vương Tư Mã Phi trở thành hoàng đế. Tư Mã Phi sau khi lên ngôi trở thành Ai Đế.